Sofosbuwir i Velpatasvir dla HCV Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6 Infekcja ad

Welpataswir (poprzednio GS-5816, Gilead Sciences) jest nowym pangenotypowym inhibitorem NS5A HCV o aktywności przeciwwirusowej przeciwko replikonom HCV w genotypach od do 6,9-11 W badaniach fazy 2, połączenie 400 mg sofosbuwiru i 100 mg welpataswiru z lub bez Rybawiryna powodowała wysokie wskaźniki utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej u szerokiego zakresu pacjentów z HCV. Byli to pacjenci wcześniej leczeni i nieleczeni, z marskością i bez kompensacji, a także osoby zakażone HCV wszystkich sześciu genotypów.12,13 Włączenie rybawiryny nie poprawiło skuteczności, ale wiązało się z nieznacznie zwiększoną częstością występowania niektórych działań niepożądanych. , w tym nieprawidłowości hematologiczne. Przeprowadziliśmy badanie fazy 3 (ASTRAL-1) w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa 12-tygodniowego leczenia za pomocą złożonej kombinacji welpataswiru i sofosbuwiru zarówno u wcześniej leczonych, jak i nieleczonych pacjentów, którzy byli przewlekle zakażeni genotypem 1, 2 wirusa HCV, 4, 5 lub 6, w tym z kompensowaną marskością wątroby.
Metody
Pacjenci
Zapisaliśmy pacjentów w 81 placówkach w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, Europie i Hongkongu od 18 lipca 2014 r. Do 19 grudnia 2014 r. Kwalifikujący się pacjenci mieli 18 lat lub więcej, z przewlekłym zakażeniem HCV genotypem 1, 2, 4, 5 lub 6. Read more „Sofosbuwir i Velpatasvir dla HCV Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6 Infekcja ad”

Sofosbuwir i Velpatasvir dla HCV Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6 Infekcja

Prosty schemat leczenia, który jest skuteczny u szerokiego zakresu pacjentów, którzy są przewlekle zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) pozostaje niezaspokojoną potrzebą medyczną. Metody
Przeprowadziliśmy badanie fazy III, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, obejmujące nieleczonych i wcześniej leczonych pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6, w tym z wyrównaną marskością wątroby. Pacjenci z genotypem 1, 2, 4 lub 6 HCV zostali losowo przydzieleni w stosunku 5: 1, aby otrzymać sofosbuwir inhibitora polimerazy nukleotydowej i welpataswir inhibitora NS5A w zestawie złożonym złożonym raz na dobę, z ustaloną dawką lub pasującym placebo przez 12 tygodni. . Z powodu niskiej częstości występowania genotypu 5 w badanych regionach pacjenci z genotypem 5 nie zostali poddani randomizacji, ale zostali przydzieleni do grupy sofosbuwir-welpataswir. Pierwszorzędowym punktem końcowym była utrzymująca się odpowiedź wirusologiczna w 12 tygodniu po zakończeniu terapii.
Wyniki
Spośród 624 pacjentów, którzy otrzymali leczenie sofosbuwir-welpataswir, 34% miało genotyp HCV 1a, 19% genotyp 1b, 17% genotyp 2, 19% genotyp 4, 6% genotyp 5 i 7% genotypu 6. Read more „Sofosbuwir i Velpatasvir dla HCV Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6 Infekcja”

Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS ad 8

Ponieważ IKAROS funkcjonuje jako dimer, można oczekiwać, że te białka będą działać w sposób dominujący negatywny, podobny do tego ostatnio zgłaszanego dla pacjentów z heterozygotycznymi mutacjami w domenie wiążącej DNA E47,28 innego czynnika transkrypcyjnego wymaganego do rozwoju komórek B. Jednak zarówno EMSA, jak i mikroskopia konfokalna wykazały, że zmutowane białka nie hamują wiązania IKAROS typu dzikiego (ryc. S7). Ponadto wyniki kliniczne i laboratoryjne u pacjentów z defektami ograniczonymi do domeny wiążącej DNA IKAROS są podobne do obserwowanych u pacjentów z całkowitą delecją genu. Przeciwnie, pacjenci z mutacjami w domenie wiążącej DNA IKAROS mieli bardziej uderzający wzrost liczby komórek CD8 + niż pacjenci z całkowitą delecją genu. Ostatnie badania sugerują, że mysie komórki CD8 +, które są wystarczająco haploinalne dla Ikaros, wytwarzają zwiększoną ilość autokrynalnej interleukiny-2, gdy są stymulowane29. Może to wyjaśniać zwiększoną liczbę komórek CD8 +, co sugeruje względnie dominujący negatywny wpływ na komórki T u pacjentów z mutacjami w wyniku czego powstają stabilne białka, które nie wiążą DNA. Read more „Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS ad 8”

Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS ad 7

Ponieważ TdT jest bezpośrednim celem IKZF1,12, porównaliśmy liczbę dodawanych przez TdT dodatków w transkryptach ciężkiego łańcucha immunoglobuliny z komplementarnego DNA uzyskanego od Pacjentów B5 i C1 z liczbą u czterech zdrowych kontrolnych i dwóch pacjentów z mutacjami w BTK, którzy mieli podobna liczba komórek B krwi obwodowej. U pacjentów i kontrolnych liczba dodatków pośredniczonych przez TdT mieściła się w granicach normy23 (tabela S3 w dodatkowym dodatku). Mała liczba komórek CD34-CD19 + w aspiratach szpiku kostnego od pacjentów C1 i C2 była równo podzielona między komórki pre-B, które były negatywne dla powierzchniowej immunoglobuliny i niedojrzałych komórek B, które były dodatnie dla powierzchniowej immunoglobuliny (Figura 3B), co wskazuje, że blok w różnicowaniu komórek B nie było kompletne i niektóre prekursory były w stanie różnicować się w komórki B. Dyskusja
CVID charakteryzuje się późną hipogammaglobulinemią i słabą odpowiedzią przeciwciał na antygeny zakaźne i szczepionkowe.1,2 Przyczyna genetyczna jest nieznana w większości przypadków, a mniej niż 10% pacjentów ma historię choroby w rodzinie. Większość pacjentów ma normalną liczbę komórek B, ale nie ma komórek plazmatycznych. Badanie to dokumentuje postępującą utratę immunoglobulin w surowicy i limfocytów B w podgrupie pacjentów z CVID związanym z heterozygotycznymi mutacjami w IKZF1. Wyniki kliniczne i laboratoryjne różniły się u tych osób, szczególnie w dzieciństwie. Read more „Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS ad 7”