Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi

Niedokrwistość sierpowata jest dziedzicznym zaburzeniem krwi charakteryzującym się bolesnymi kryzysami naczyniowo-okluzyjnymi, dla których istnieje niewiele możliwości leczenia. Płytki pośredniczą w międzykomórkowej adhezji i zakrzepicy podczas okluzji naczyń w niedokrwistości sierpowatej, co sugeruje rolę czynników przeciwpłytkowych w modyfikowaniu zdarzeń chorobowych. Metody
Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 17 lat z anemią sierpowatą losowo przydzielano do doustnego prasugrelu lub placebo przez 9 do 24 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był wskaźnik kryzysu okluzyjnego, będącego połączeniem bolesnego kryzysu lub ostrego zespołu klatki piersiowej. Drugorzędnymi punktami końcowymi były: częstość bólu związanego z sierpem i natężenie bólu, które oceniano codziennie przy pomocy dzienników bólu.
Wyniki
Łącznie 341 pacjentów poddano randomizacji w 51 ośrodkach w 13 krajach w obu Amerykach, Europie, Azji i Afryce. Częstość występowania kryzysowych zdarzeń okluzyjnych na osobę w roku wynosiła 2,30 w grupie prasugrelu i 2,77 w grupie placebo (stosunek częstości 0,83, 95% przedział ufności, 0,66 do 1,05, P = 0,12). Read more „Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi”

Randomizowane badanie intensywnej i standardowej kontroli ciśnienia krwi ad 9

Grupa intensywnego leczenia w badaniu SPRINT wykazała nieistotny o 11% spadek częstości udarów, chociaż SPRINT wykluczył również osoby z przeważającym udarem lub przejściowym napadem niedokrwiennym na początku badania. W SPRINT zaobserwowano znaczące różnice między grupami w przypadku niektórych działań niepożądanych, które przypisano interwencji (tabela S5 w dodatkowym dodatku). Hipotonia ortostatyczna oceniana podczas wizyty w klinice (tabela 3) była obserwowana rzadziej w grupie intensywnego leczenia niż w grupie leczonej standardowo (p = 0,01), ale omdlenia były częstsze wśród uczestników grupy intensywnego leczenia niż w grupie leczenia standardowego (3,5% w porównaniu z 2,4%, p = 0,003), podobnie jak niedociśnienie (3,4% w porównaniu z 2,0%, p <0,001). Nie było różnicy między grupami pod względem szkodliwych upadków (współczynnik ryzyka, 1,00, P = 0,97). Częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek lub ostrej niewydolności nerek w grupie intensywnego leczenia była większa, jak wskazano powyżej. Te zdarzenia niepożądane należy porównać z korzyściami dotyczącymi zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmierci, które są związane z intensywną kontrolą skurczowego ciśnienia krwi.
Mocne strony SPRINT obejmują dużą liczebność próby, różnorodność populacji (w tym duży odsetek pacjentów w wieku 75 lat i starszych) oraz jej sukces w osiągnięciu zamierzonego rozdzielenia skurczowego ciśnienia krwi pomiędzy dwiema grupami interwencyjnymi podczas całego badania. Read more „Randomizowane badanie intensywnej i standardowej kontroli ciśnienia krwi ad 9”

Randomizowane badanie intensywnej i standardowej kontroli ciśnienia krwi ad 8

Te obserwacje i hipotezy muszą być dalej badane w analizach, które zawierają więcej wyników klinicznych i dłuższą obserwację. Wyniki SPRINT znacznie zwiększają dowody korzyści z obniżenia skurczowego ciśnienia krwi, szczególnie u starszych pacjentów z nadciśnieniem. Próby takie, jak nadciśnienie skurczowe w próbie w podeszłym wieku, badanie Systolic Hypertension in Europe, 11 i nadciśnienie w teście bardzo podeszłym 18 pokazały korzyści z obniżenia skurczowego ciśnienia krwi poniżej 150 mm Hg. Jednak próby oceniające skurczowe ciśnienie krwi niższe niż te badane w tych badaniach były albo niedostateczne19-21, albo wykonywane bez określonych skurczowych docelowych wartości ciśnienia krwi.37 Głównym elementem kontrowersji dotyczących wyboru skurczowego celu populacja ta wynika z niewystarczających danych dotyczących ryzyka w porównaniu z korzyściami skurczowego ciśnienia tętniczego krwi poniżej 150 mm Hg. 11, 17-21,37 SPRINT dostarcza obecnie dowodów na korzyści dla jeszcze niższego skurczowego docelowego ciśnienia krwi niż obecnie zalecany w większość pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.
Porównania pomiędzy SPRINT a ACCORD trial22 są nieuniknione, ponieważ w próbach badano identyczne skurczowe docelowe ciśnienia krwi (<120 mm Hg vs. <140 mm Hg). Read more „Randomizowane badanie intensywnej i standardowej kontroli ciśnienia krwi ad 8”

Randomizowane badanie intensywnej i standardowej kontroli ciśnienia krwi ad 7

Poważne działania niepożądane związane z niedociśnieniem, omdleniem, zaburzeniami elektrolitowymi i ostrym uszkodzeniem nerek lub ostrą niewydolnością nerek, ale nie uszczerbkami na zdrowiu lub bradykardią występowały częściej w grupie intensywnego leczenia niż w grupie leczonej standardem. Niedociśnienie ortostatyczne, które oceniono podczas wizyty w klinice, było znacznie mniej powszechne w grupie intensywnego leczenia. Łącznie 220 uczestników w grupie intensywnego leczenia (4,7%) i 118 uczestników w grupie leczonej standardem (2,5%) miało poważne zdarzenia niepożądane, które zostały sklasyfikowane jako prawdopodobnie lub zdecydowanie związane z interwencją (współczynnik ryzyka, 1,88; P <0,001) (tabela S5 w dodatkowym dodatku). Wielkość i struktura różnic w zdarzeniach niepożądanych zgodnie z przypisaniem do leczenia wśród uczestników w wieku 75 lat lub starszych były podobne do tych w ogólnej grupie (tabela S6 w dodatku uzupełniającym). Dyskusja
SPRINT wykazał, że wśród osób dorosłych z nadciśnieniem, ale bez cukrzycy, obniżenie skurczowego ciśnienia krwi do celu wynoszącego mniej niż 120 mm Hg, w porównaniu ze standardową wartością celu wynoszącą mniej niż 140 mm Hg, spowodowało znacznie niższy odsetek śmiertelnych i niekrytycznych zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmierć z jakiejkolwiek przyczyny. Uczestnicy badania przypisani do niższego skurczowego docelowego ciśnienia krwi (grupa intensywnie lecząca), w porównaniu z osobami przypisanymi wyższym docelowym (grupa leczona standardem), mieli o 25% niższe względne ryzyko pierwotnego wyniku; ponadto, grupa intensywnego leczenia miała niższe wskaźniki kilku innych ważnych wyników, w tym niewydolność serca (38% niższe względne ryzyko), zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (43% mniejsze względne ryzyko) i śmierć z dowolnej przyczyny (27% niższa krewna). ryzyko). Read more „Randomizowane badanie intensywnej i standardowej kontroli ciśnienia krwi ad 7”

Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi ad 7

Wynik ten jest zgodny z wynikami wcześniejszych badań innych środków skierowanych na pojedynczy proces patologiczny, w którym leczenie ogólnie zakończyło się niepowodzeniem.6 Jednak nieistotny wpływ prasugrelu w najstarszej grupie wiekowej może sugerować, że aktywacja płytek jest stosunkowo ważniejsza w tych badaniach. starsi pacjenci, hipoteza, która jest zgodna z faktem, że dysfunkcja śródbłonka w chorobie sierpowatej jest progresywna.1,31-33 Wyniki w najstarszej podgrupie (ryc. 1D) były w dużej mierze odpowiedzialne za oddzielenie krzywych leczenia i placebo, które było obserwowano po 3 miesiącach (ryc. 1A), natomiast niewielki efekt leczenia zaobserwowano w dwóch młodszych podgrupach (ryc. 1B i 1C). Częstości zdarzeń były podobne w dwóch młodszych grupach wiekowych, chociaż stosunkowo niewielu uczestników w najmłodszej grupie wiekowej ukończyło 9 miesięcy leczenia, co ograniczyło interpretację wyników w tej grupie wiekowej. W tym międzykontynentalnym badaniu udało nam się zarejestrować pacjentów z niedokrwistością sierpowatą, którzy pochodzili z różnych regionów świata. Read more „Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi ad 7”

Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi ad 6

Żadne z wyników analiz podgrup nie było znaczące. HbS.0 oznacza hemoglobinę S.0 hemoglobiny i hemoglobinę HbSS, homozygotyczną S. Wyniki analiz podgrup przedstawiono na rycinie 2. Chociaż wpływ prasugrelu na kryzysy o charakterze okluzyjnym był największy w grupie uczestników w wieku od 12 do 17 lat (p = 0,06) oraz u pacjentów, którzy nie otrzymywali hydroksymocznika (P = 0,06), nie zaobserwowano istotnej interakcji pomiędzy badanymi grupami w odniesieniu do jakiejkolwiek cechy charakterystycznej pacjentów.
Dodatkowe punkty końcowe
Prasugrel nie wywierał znaczącego wpływu na częstość hospitalizacji z powodu kryzysów naczyniowo-okluzyjnych, szybkość transfuzji krwinek czerwonych, częstość występowania bólu, natężenie bólu, szybkość stosowania analgetycznego lub częstość nieobecności w szkole spowodowana sierpem ból związany z komórkami, oceniany przy użyciu dziennych dzienników bólu (tabela 2). Leczenie prasugrelem nie miało znaczącego wpływu na inne drugorzędowe punkty końcowe, w tym na czas hospitalizacji z powodu kryzysów naczyniowo-okluzyjnych, czas od randomizacji do pierwszego lub drugiego kryzysu naczyniowo-okluzyjnego oraz częstość przejściowego napadu niedokrwiennego lub udaru niedokrwiennego. Po dostosowaniu do końcowej dawki podtrzymującej badanego leku lub placebo, reaktywność płytek była mniejsza w grupie prasugrelu niż w grupie placebo (średnia różnica, 72,4 PRU, 95% CI, -83,7 do -611,1, P <0,001). Read more „Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi ad 6”

Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi ad 5

Ponieważ najmłodsza grupa wiekowa była najwolniejsza, mniej uczestników w tej grupie wiekowej niż w starszych grupach wieku doszło do 9-miesięcznej wizyty w czasie blokady bazy danych. Czas trwania badania był podobny w obu grupach badawczych (mediana, 303 dni w grupie prasugrelu i 306 dni w grupie placebo). Żaden z uczestników nie stracił czasu na obserwację. Odsetek uczestników, którzy byli przylegający do przydzielonego schematu był podobny w obu grupach badawczych (78,2% uczestników w grupie prasugrelu i 81,2% uczestników w grupie placebo, P = 0,59). Dane w dzienniczku od 268 pacjentów w wieku 4 lat lub starszych były zbierane przez okres do 9 miesięcy.
Podstawowa charakterystyka uczestników
Tabela 1. Tabela 1. Read more „Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi ad 5”

Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi czesc 4

Oceny bezpieczeństwa obejmowały częstość występowania zdarzeń krwotocznych wymagających interwencji medycznej, występowanie krwotocznych i nieśrnościowych zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły podczas przyjmowania badanego leku lub placebo, oraz wskaźnika stałego zaprzestania stosowania badanego leku lub placebo z powodu krwotocznej i niehemoragalnej zdarzenia niepożądane. Analiza statystyczna
Oszacowaliśmy, że do badania trzeba będzie włączyć 220 pacjentów, aby mieć około 85% mocy do wykrycia o 35% niższego stopnia kryzysu okluzji naczyń w grupie prasugrelu niż w grupie placebo, z wykorzystaniem testu dwustronnego na poziomie istotności 0,05, analizowanym modelem Andersena-Gill, który jest rozszerzeniem modelu proporcjonalnych hazardów Coxa do analizy powtarzających się zdarzeń. Chociaż nie została formalnie oceniona wielkość próby do analizy bezpieczeństwa, planowaliśmy, że co najmniej 204 pacjentów ukończy co najmniej 9 miesięcy leczenia. Wszystkie analizy skuteczności wykonano dla danych pochodzących z populacji, która miała zamiar leczyć, i przeprowadzono analizy bezpieczeństwa z danymi od pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę przypisanego reżimu (badany lek lub placebo).
Czas na powtarzający się epizod kryzysu okluzyjnego był analizowany za pomocą modelu Andersena-Gilla. Zastosowano solidną ocenę wariancji, przy czym leczenie, wykorzystanie hydroksymocznika i grupa wiekowa zostały uwzględnione jako czynniki w modelu. Główne punkty końcowe skuteczności drugorzędowej również analizowano przy użyciu modelu Andersena-Gilla. Read more „Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi czesc 4”

Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi cd

Uczestnicy zostali losowo przydzieleni, w stosunku 1: 1, za pomocą interaktywnego systemu odpowiedzi głosowej, aby otrzymać prasugrel doustny lub placebo; przydziały zostały zrównoważone zgodnie z przyjęciem lub brakiem leczenia hydroksymocznikiem, krajem i grupą wiekową (2 do 5, 6 do 11 i 12 do 17 lat) na podstawie algorytmu minimalizacji.22 Leczenie prasugrelem rozpoczęto dawka 0,08 mg na kilogram masy ciała; przy zastosowaniu zindywidualizowanej strategii dostosowania dawki, leczenie dostosowano następnie do dawki pomiędzy 0,04 mg na kilogram a 0,12 mg na kilogram (maksymalna dawka absolutna, 10 mg), która zapewniała docelowy poziom reaktywności płytek krwi. o takim samym wyglądzie jak prasugrel, a dawka placebo była korygowana korygująco w taki sam sposób, jak dawka prasugrelu.20 Reaktywność płytek zmierzono za pomocą testu VerifyNow P2Y12, testu punktu pełnej krwi, który zgłasza indukowaną ADP agregację płytek jako jednostki reakcji P2Y12 (PRU) i procentowe hamowanie. Docelowy zakres od 231 do 136 PRU (od 30 do 60% hamowania) został wybrany na podstawie wcześniejszych badań prasugrelu obejmujących pacjentów z niedokrwistością sierpowatokomórkową, a także badań nad klopidogrelem obejmujących niemowlęta z wrodzoną wadą serca, u których stwierdzono, że nie występują zwiększone ryzyko krwawienia w powiązaniu z podobnym poziomem zahamowania po leczeniu.23,24 Po 45-dniowym okresie dostosowywania dawki, uczestnicy wracali do wizyt kontrolnych co 3 miesiące, z dostosowaniem dawki zgodnie ze zmianami wagi ciała. Adherencję monitorowano przez bezpośrednie zadawanie pytań i liczenie pigułek podczas każdej wizyty. Uczestnicy byli uważani za adherentnych, jeśli przyjmowali od 80 do 120% przydzielonego schematu (lek badany lub placebo).
W celu ostrzeżenia pacjentów i opiekunów w celu zarejestrowania informacji na temat kilku drugorzędowych punktów końcowych użyto urządzenia z ręcznym, mobilnym, elektronicznym zgłoszeniem pacjenta (ePRO). 20,25-27 Opiekunowie uczestników w wieku 4 lat lub starsi lub uczestnicy sami wypełniali dziennik bólu ePRO codziennie podczas 2-tygodniowego okresu badań przesiewowych i przez pierwsze 9 miesięcy podwójnie zaślepionego okresu leczenia. Read more „Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi cd”

Sofosbuwir i Velpatasvir dla HCV Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6 Infekcja ad

Welpataswir (poprzednio GS-5816, Gilead Sciences) jest nowym pangenotypowym inhibitorem NS5A HCV o aktywności przeciwwirusowej przeciwko replikonom HCV w genotypach od do 6,9-11 W badaniach fazy 2, połączenie 400 mg sofosbuwiru i 100 mg welpataswiru z lub bez Rybawiryna powodowała wysokie wskaźniki utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej u szerokiego zakresu pacjentów z HCV. Byli to pacjenci wcześniej leczeni i nieleczeni, z marskością i bez kompensacji, a także osoby zakażone HCV wszystkich sześciu genotypów.12,13 Włączenie rybawiryny nie poprawiło skuteczności, ale wiązało się z nieznacznie zwiększoną częstością występowania niektórych działań niepożądanych. , w tym nieprawidłowości hematologiczne. Przeprowadziliśmy badanie fazy 3 (ASTRAL-1) w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa 12-tygodniowego leczenia za pomocą złożonej kombinacji welpataswiru i sofosbuwiru zarówno u wcześniej leczonych, jak i nieleczonych pacjentów, którzy byli przewlekle zakażeni genotypem 1, 2 wirusa HCV, 4, 5 lub 6, w tym z kompensowaną marskością wątroby.
Metody
Pacjenci
Zapisaliśmy pacjentów w 81 placówkach w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, Europie i Hongkongu od 18 lipca 2014 r. Do 19 grudnia 2014 r. Kwalifikujący się pacjenci mieli 18 lat lub więcej, z przewlekłym zakażeniem HCV genotypem 1, 2, 4, 5 lub 6. Read more „Sofosbuwir i Velpatasvir dla HCV Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6 Infekcja ad”