Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS ad 8

Ponieważ IKAROS funkcjonuje jako dimer, można oczekiwać, że te białka będą działać w sposób dominujący negatywny, podobny do tego ostatnio zgłaszanego dla pacjentów z heterozygotycznymi mutacjami w domenie wiążącej DNA E47,28 innego czynnika transkrypcyjnego wymaganego do rozwoju komórek B. Jednak zarówno EMSA, jak i mikroskopia konfokalna wykazały, że zmutowane białka nie hamują wiązania IKAROS typu dzikiego (ryc. S7). Ponadto wyniki kliniczne i laboratoryjne u pacjentów z defektami ograniczonymi do domeny wiążącej DNA IKAROS są podobne do obserwowanych u pacjentów z całkowitą delecją genu. Przeciwnie, pacjenci z mutacjami w domenie wiążącej DNA IKAROS mieli bardziej uderzający wzrost liczby komórek CD8 + niż pacjenci z całkowitą delecją genu. Ostatnie badania sugerują, że mysie komórki CD8 +, które są wystarczająco haploinalne dla Ikaros, wytwarzają zwiększoną ilość autokrynalnej interleukiny-2, gdy są stymulowane29. Może to wyjaśniać zwiększoną liczbę komórek CD8 +, co sugeruje względnie dominujący negatywny wpływ na komórki T u pacjentów z mutacjami w wyniku czego powstają stabilne białka, które nie wiążą DNA. Read more „Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS ad 8”

Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi ad 5

Ponieważ najmłodsza grupa wiekowa była najwolniejsza, mniej uczestników w tej grupie wiekowej niż w starszych grupach wieku doszło do 9-miesięcznej wizyty w czasie blokady bazy danych. Czas trwania badania był podobny w obu grupach badawczych (mediana, 303 dni w grupie prasugrelu i 306 dni w grupie placebo). Żaden z uczestników nie stracił czasu na obserwację. Odsetek uczestników, którzy byli przylegający do przydzielonego schematu był podobny w obu grupach badawczych (78,2% uczestników w grupie prasugrelu i 81,2% uczestników w grupie placebo, P = 0,59). Dane w dzienniczku od 268 pacjentów w wieku 4 lat lub starszych były zbierane przez okres do 9 miesięcy.
Podstawowa charakterystyka uczestników
Tabela 1. Tabela 1. Read more „Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi ad 5”

Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi czesc 4

Oceny bezpieczeństwa obejmowały częstość występowania zdarzeń krwotocznych wymagających interwencji medycznej, występowanie krwotocznych i nieśrnościowych zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły podczas przyjmowania badanego leku lub placebo, oraz wskaźnika stałego zaprzestania stosowania badanego leku lub placebo z powodu krwotocznej i niehemoragalnej zdarzenia niepożądane. Analiza statystyczna
Oszacowaliśmy, że do badania trzeba będzie włączyć 220 pacjentów, aby mieć około 85% mocy do wykrycia o 35% niższego stopnia kryzysu okluzji naczyń w grupie prasugrelu niż w grupie placebo, z wykorzystaniem testu dwustronnego na poziomie istotności 0,05, analizowanym modelem Andersena-Gill, który jest rozszerzeniem modelu proporcjonalnych hazardów Coxa do analizy powtarzających się zdarzeń. Chociaż nie została formalnie oceniona wielkość próby do analizy bezpieczeństwa, planowaliśmy, że co najmniej 204 pacjentów ukończy co najmniej 9 miesięcy leczenia. Wszystkie analizy skuteczności wykonano dla danych pochodzących z populacji, która miała zamiar leczyć, i przeprowadzono analizy bezpieczeństwa z danymi od pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę przypisanego reżimu (badany lek lub placebo).
Czas na powtarzający się epizod kryzysu okluzyjnego był analizowany za pomocą modelu Andersena-Gilla. Zastosowano solidną ocenę wariancji, przy czym leczenie, wykorzystanie hydroksymocznika i grupa wiekowa zostały uwzględnione jako czynniki w modelu. Główne punkty końcowe skuteczności drugorzędowej również analizowano przy użyciu modelu Andersena-Gilla. Read more „Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi czesc 4”

Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi cd

Uczestnicy zostali losowo przydzieleni, w stosunku 1: 1, za pomocą interaktywnego systemu odpowiedzi głosowej, aby otrzymać prasugrel doustny lub placebo; przydziały zostały zrównoważone zgodnie z przyjęciem lub brakiem leczenia hydroksymocznikiem, krajem i grupą wiekową (2 do 5, 6 do 11 i 12 do 17 lat) na podstawie algorytmu minimalizacji.22 Leczenie prasugrelem rozpoczęto dawka 0,08 mg na kilogram masy ciała; przy zastosowaniu zindywidualizowanej strategii dostosowania dawki, leczenie dostosowano następnie do dawki pomiędzy 0,04 mg na kilogram a 0,12 mg na kilogram (maksymalna dawka absolutna, 10 mg), która zapewniała docelowy poziom reaktywności płytek krwi. o takim samym wyglądzie jak prasugrel, a dawka placebo była korygowana korygująco w taki sam sposób, jak dawka prasugrelu.20 Reaktywność płytek zmierzono za pomocą testu VerifyNow P2Y12, testu punktu pełnej krwi, który zgłasza indukowaną ADP agregację płytek jako jednostki reakcji P2Y12 (PRU) i procentowe hamowanie. Docelowy zakres od 231 do 136 PRU (od 30 do 60% hamowania) został wybrany na podstawie wcześniejszych badań prasugrelu obejmujących pacjentów z niedokrwistością sierpowatokomórkową, a także badań nad klopidogrelem obejmujących niemowlęta z wrodzoną wadą serca, u których stwierdzono, że nie występują zwiększone ryzyko krwawienia w powiązaniu z podobnym poziomem zahamowania po leczeniu.23,24 Po 45-dniowym okresie dostosowywania dawki, uczestnicy wracali do wizyt kontrolnych co 3 miesiące, z dostosowaniem dawki zgodnie ze zmianami wagi ciała. Adherencję monitorowano przez bezpośrednie zadawanie pytań i liczenie pigułek podczas każdej wizyty. Uczestnicy byli uważani za adherentnych, jeśli przyjmowali od 80 do 120% przydzielonego schematu (lek badany lub placebo).
W celu ostrzeżenia pacjentów i opiekunów w celu zarejestrowania informacji na temat kilku drugorzędowych punktów końcowych użyto urządzenia z ręcznym, mobilnym, elektronicznym zgłoszeniem pacjenta (ePRO). 20,25-27 Opiekunowie uczestników w wieku 4 lat lub starsi lub uczestnicy sami wypełniali dziennik bólu ePRO codziennie podczas 2-tygodniowego okresu badań przesiewowych i przez pierwsze 9 miesięcy podwójnie zaślepionego okresu leczenia. Read more „Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi cd”