Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS ad 8

Ponieważ IKAROS funkcjonuje jako dimer, można oczekiwać, że te białka będą działać w sposób dominujący negatywny, podobny do tego ostatnio zgłaszanego dla pacjentów z heterozygotycznymi mutacjami w domenie wiążącej DNA E47,28 innego czynnika transkrypcyjnego wymaganego do rozwoju komórek B. Jednak zarówno EMSA, jak i mikroskopia konfokalna wykazały, że zmutowane białka nie hamują wiązania IKAROS typu dzikiego (ryc. S7). Ponadto wyniki kliniczne i laboratoryjne u pacjentów z defektami ograniczonymi do domeny wiążącej DNA IKAROS są podobne do obserwowanych u pacjentów z całkowitą delecją genu. Przeciwnie, pacjenci z mutacjami w domenie wiążącej DNA IKAROS mieli bardziej uderzający wzrost liczby komórek CD8 + niż pacjenci z całkowitą delecją genu. Ostatnie badania sugerują, że mysie komórki CD8 +, które są wystarczająco haploinalne dla Ikaros, wytwarzają zwiększoną ilość autokrynalnej interleukiny-2, gdy są stymulowane29. Może to wyjaśniać zwiększoną liczbę komórek CD8 +, co sugeruje względnie dominujący negatywny wpływ na komórki T u pacjentów z mutacjami w wyniku czego powstają stabilne białka, które nie wiążą DNA. Read more „Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS ad 8”

Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS ad 7

Ponieważ TdT jest bezpośrednim celem IKZF1,12, porównaliśmy liczbę dodawanych przez TdT dodatków w transkryptach ciężkiego łańcucha immunoglobuliny z komplementarnego DNA uzyskanego od Pacjentów B5 i C1 z liczbą u czterech zdrowych kontrolnych i dwóch pacjentów z mutacjami w BTK, którzy mieli podobna liczba komórek B krwi obwodowej. U pacjentów i kontrolnych liczba dodatków pośredniczonych przez TdT mieściła się w granicach normy23 (tabela S3 w dodatkowym dodatku). Mała liczba komórek CD34-CD19 + w aspiratach szpiku kostnego od pacjentów C1 i C2 była równo podzielona między komórki pre-B, które były negatywne dla powierzchniowej immunoglobuliny i niedojrzałych komórek B, które były dodatnie dla powierzchniowej immunoglobuliny (Figura 3B), co wskazuje, że blok w różnicowaniu komórek B nie było kompletne i niektóre prekursory były w stanie różnicować się w komórki B. Dyskusja
CVID charakteryzuje się późną hipogammaglobulinemią i słabą odpowiedzią przeciwciał na antygeny zakaźne i szczepionkowe.1,2 Przyczyna genetyczna jest nieznana w większości przypadków, a mniej niż 10% pacjentów ma historię choroby w rodzinie. Większość pacjentów ma normalną liczbę komórek B, ale nie ma komórek plazmatycznych. Badanie to dokumentuje postępującą utratę immunoglobulin w surowicy i limfocytów B w podgrupie pacjentów z CVID związanym z heterozygotycznymi mutacjami w IKZF1. Wyniki kliniczne i laboratoryjne różniły się u tych osób, szczególnie w dzieciństwie. Read more „Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS ad 7”

Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS czesc 4

Wcześniej opublikowane badania strukturalne wskazują, że mutacje missensowe R162L, R162Q i R184Q występują w kontakcie z DNA reszty, podczas gdy mutacja H167R obejmuje jeden z kanonicznych histydyn C2H2 z cynkiem palcem (patrz fig. S2 w dodatkowym dodatku do struktury IKAROS). 15 Ponadto przewiduje się, że te cztery mutacje będą wysoce szkodliwe dla funkcji białka (fig. Mutacje punktowe nie były obserwowane w ponad 64 000 genomów zawartych w projekcie 1000 Genomes i bazie danych Exome Aggregation Consortium (ExAC). W tych bazach danych nie znaleziono przedwczesnych kodonów stop w IKZF1, a kilka zgłoszonych mutacji missense było albo bardzo rzadkich, albo przewidzianych jako łagodne. Ponadto IKZF1 znajduje się pod silną selekcją oczyszczającą (ryc. S4 w dodatku uzupełniającym), co oznacza, że osoby z dysfunkcjonalnymi wariantami nie przeżywają do wieku rozrodczego. Read more „Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS czesc 4”

Randomizowane badanie intensywnej i standardowej kontroli ciśnienia krwi ad 9

Grupa intensywnego leczenia w badaniu SPRINT wykazała nieistotny o 11% spadek częstości udarów, chociaż SPRINT wykluczył również osoby z przeważającym udarem lub przejściowym napadem niedokrwiennym na początku badania. W SPRINT zaobserwowano znaczące różnice między grupami w przypadku niektórych działań niepożądanych, które przypisano interwencji (tabela S5 w dodatkowym dodatku). Hipotonia ortostatyczna oceniana podczas wizyty w klinice (tabela 3) była obserwowana rzadziej w grupie intensywnego leczenia niż w grupie leczonej standardowo (p = 0,01), ale omdlenia były częstsze wśród uczestników grupy intensywnego leczenia niż w grupie leczenia standardowego (3,5% w porównaniu z 2,4%, p = 0,003), podobnie jak niedociśnienie (3,4% w porównaniu z 2,0%, p <0,001). Nie było różnicy między grupami pod względem szkodliwych upadków (współczynnik ryzyka, 1,00, P = 0,97). Częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek lub ostrej niewydolności nerek w grupie intensywnego leczenia była większa, jak wskazano powyżej. Te zdarzenia niepożądane należy porównać z korzyściami dotyczącymi zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmierci, które są związane z intensywną kontrolą skurczowego ciśnienia krwi.
Mocne strony SPRINT obejmują dużą liczebność próby, różnorodność populacji (w tym duży odsetek pacjentów w wieku 75 lat i starszych) oraz jej sukces w osiągnięciu zamierzonego rozdzielenia skurczowego ciśnienia krwi pomiędzy dwiema grupami interwencyjnymi podczas całego badania. Read more „Randomizowane badanie intensywnej i standardowej kontroli ciśnienia krwi ad 9”