Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS ad 7

Ponieważ TdT jest bezpośrednim celem IKZF1,12, porównaliśmy liczbę dodawanych przez TdT dodatków w transkryptach ciężkiego łańcucha immunoglobuliny z komplementarnego DNA uzyskanego od Pacjentów B5 i C1 z liczbą u czterech zdrowych kontrolnych i dwóch pacjentów z mutacjami w BTK, którzy mieli podobna liczba komórek B krwi obwodowej. U pacjentów i kontrolnych liczba dodatków pośredniczonych przez TdT mieściła się w granicach normy23 (tabela S3 w dodatkowym dodatku). Mała liczba komórek CD34-CD19 + w aspiratach szpiku kostnego od pacjentów C1 i C2 była równo podzielona między komórki pre-B, które były negatywne dla powierzchniowej immunoglobuliny i niedojrzałych komórek B, które były dodatnie dla powierzchniowej immunoglobuliny (Figura 3B), co wskazuje, że blok w różnicowaniu komórek B nie było kompletne i niektóre prekursory były w stanie różnicować się w komórki B. Dyskusja
CVID charakteryzuje się późną hipogammaglobulinemią i słabą odpowiedzią przeciwciał na antygeny zakaźne i szczepionkowe.1,2 Przyczyna genetyczna jest nieznana w większości przypadków, a mniej niż 10% pacjentów ma historię choroby w rodzinie. Większość pacjentów ma normalną liczbę komórek B, ale nie ma komórek plazmatycznych. Badanie to dokumentuje postępującą utratę immunoglobulin w surowicy i limfocytów B w podgrupie pacjentów z CVID związanym z heterozygotycznymi mutacjami w IKZF1. Wyniki kliniczne i laboratoryjne różniły się u tych osób, szczególnie w dzieciństwie. Read more „Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS ad 7”

Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS ad

Badanie zostało zatwierdzone przez lokalne zespoły opiniodawcze. Probandy w tym badaniu, Pacjenci A1, B5, C1, D2, E1 i F2, byli najpierw oceniani pod kątem niedoboru odporności w wieku 3 do 32 lat, po nawracających lub ciężkich zakażeniach bakteryjnych, które często były spowodowane przez Streptococcus pneumoniae. Wszystkich sześciu pacjentów miało hipogammaglobulinemię i zmniejszoną liczbę limfocytów B, ustalenia zgodne z diagnozą CVID (Tabela oraz Tabela S1 w Dodatkowym dodatku, dostępne wraz z pełnym tekstem tego artykułu). CVID został następnie zdiagnozowany u pacjentów A2, B1, B6, C2, C3, F1, F3 i F4. Po zidentyfikowaniu mutacji IKZF1 u probantów, wykryto je u dodatkowych członków rodziny dotkniętych chorobą. Pacjenci B1, B2, B3, F5 i F6 mieli ciężkie zakażenia bakteryjne w wywiadzie. Pacjenci B4, F1 i F6 mieli nawracające zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli lub jedno i drugie. Read more „Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS ad”

Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi ad 6

Żadne z wyników analiz podgrup nie było znaczące. HbS.0 oznacza hemoglobinę S.0 hemoglobiny i hemoglobinę HbSS, homozygotyczną S. Wyniki analiz podgrup przedstawiono na rycinie 2. Chociaż wpływ prasugrelu na kryzysy o charakterze okluzyjnym był największy w grupie uczestników w wieku od 12 do 17 lat (p = 0,06) oraz u pacjentów, którzy nie otrzymywali hydroksymocznika (P = 0,06), nie zaobserwowano istotnej interakcji pomiędzy badanymi grupami w odniesieniu do jakiejkolwiek cechy charakterystycznej pacjentów.
Dodatkowe punkty końcowe
Prasugrel nie wywierał znaczącego wpływu na częstość hospitalizacji z powodu kryzysów naczyniowo-okluzyjnych, szybkość transfuzji krwinek czerwonych, częstość występowania bólu, natężenie bólu, szybkość stosowania analgetycznego lub częstość nieobecności w szkole spowodowana sierpem ból związany z komórkami, oceniany przy użyciu dziennych dzienników bólu (tabela 2). Leczenie prasugrelem nie miało znaczącego wpływu na inne drugorzędowe punkty końcowe, w tym na czas hospitalizacji z powodu kryzysów naczyniowo-okluzyjnych, czas od randomizacji do pierwszego lub drugiego kryzysu naczyniowo-okluzyjnego oraz częstość przejściowego napadu niedokrwiennego lub udaru niedokrwiennego. Po dostosowaniu do końcowej dawki podtrzymującej badanego leku lub placebo, reaktywność płytek była mniejsza w grupie prasugrelu niż w grupie placebo (średnia różnica, 72,4 PRU, 95% CI, -83,7 do -611,1, P <0,001). Read more „Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi ad 6”

Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi czesc 4

Oceny bezpieczeństwa obejmowały częstość występowania zdarzeń krwotocznych wymagających interwencji medycznej, występowanie krwotocznych i nieśrnościowych zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły podczas przyjmowania badanego leku lub placebo, oraz wskaźnika stałego zaprzestania stosowania badanego leku lub placebo z powodu krwotocznej i niehemoragalnej zdarzenia niepożądane. Analiza statystyczna
Oszacowaliśmy, że do badania trzeba będzie włączyć 220 pacjentów, aby mieć około 85% mocy do wykrycia o 35% niższego stopnia kryzysu okluzji naczyń w grupie prasugrelu niż w grupie placebo, z wykorzystaniem testu dwustronnego na poziomie istotności 0,05, analizowanym modelem Andersena-Gill, który jest rozszerzeniem modelu proporcjonalnych hazardów Coxa do analizy powtarzających się zdarzeń. Chociaż nie została formalnie oceniona wielkość próby do analizy bezpieczeństwa, planowaliśmy, że co najmniej 204 pacjentów ukończy co najmniej 9 miesięcy leczenia. Wszystkie analizy skuteczności wykonano dla danych pochodzących z populacji, która miała zamiar leczyć, i przeprowadzono analizy bezpieczeństwa z danymi od pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę przypisanego reżimu (badany lek lub placebo).
Czas na powtarzający się epizod kryzysu okluzyjnego był analizowany za pomocą modelu Andersena-Gilla. Zastosowano solidną ocenę wariancji, przy czym leczenie, wykorzystanie hydroksymocznika i grupa wiekowa zostały uwzględnione jako czynniki w modelu. Główne punkty końcowe skuteczności drugorzędowej również analizowano przy użyciu modelu Andersena-Gilla. Read more „Wielonarodowa próba prasugrela dotycząca zdarzeń związanych z przypadkami Vasko-Celi czesc 4”