Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS ad 7

Ponieważ TdT jest bezpośrednim celem IKZF1,12, porównaliśmy liczbę dodawanych przez TdT dodatków w transkryptach ciężkiego łańcucha immunoglobuliny z komplementarnego DNA uzyskanego od Pacjentów B5 i C1 z liczbą u czterech zdrowych kontrolnych i dwóch pacjentów z mutacjami w BTK, którzy mieli podobna liczba komórek B krwi obwodowej. U pacjentów i kontrolnych liczba dodatków pośredniczonych przez TdT mieściła się w granicach normy23 (tabela S3 w dodatkowym dodatku). Mała liczba komórek CD34-CD19 + w aspiratach szpiku kostnego od pacjentów C1 i C2 była równo podzielona między komórki pre-B, które były negatywne dla powierzchniowej immunoglobuliny i niedojrzałych komórek B, które były dodatnie dla powierzchniowej immunoglobuliny (Figura 3B), co wskazuje, że blok w różnicowaniu komórek B nie było kompletne i niektóre prekursory były w stanie różnicować się w komórki B. Dyskusja
CVID charakteryzuje się późną hipogammaglobulinemią i słabą odpowiedzią przeciwciał na antygeny zakaźne i szczepionkowe.1,2 Przyczyna genetyczna jest nieznana w większości przypadków, a mniej niż 10% pacjentów ma historię choroby w rodzinie. Większość pacjentów ma normalną liczbę komórek B, ale nie ma komórek plazmatycznych. Badanie to dokumentuje postępującą utratę immunoglobulin w surowicy i limfocytów B w podgrupie pacjentów z CVID związanym z heterozygotycznymi mutacjami w IKZF1. Wyniki kliniczne i laboratoryjne różniły się u tych osób, szczególnie w dzieciństwie. Jednak 13 z 14 uczestników badania, którzy byli w wieku powyżej 25 lat, było klinicznie objawowych, a wszyscy ci dorośli mieli laboratoryjne dowody na niedobór odporności. Niektóre z dzieci i dorosłych miały zaskakująco łagodny przebieg kliniczny mimo niskich stężeń immunoglobulin w surowicy, zmniejszonej liczby limfocytów B i niewystarczającego leczenia gamma globuliną. Jeden dorosły pacjent (D1) i kilkoro dzieci z niedoborem IKAROS były bezobjawowe, co sugeruje, że penetrance nie jest kompletne (ryc. S12 w Dodatku uzupełniającym); jednak objawy kliniczne mogą pojawić się dopiero w szóstej dekadzie życia. Niemniej jednak kilka obserwacji wskazuje, że kliniczna penetracja mutacji IKZF1 jest bardzo wysoka. Występowanie mutacji de novo w dwóch z sześciu rodzajów i silna oczyszczająca (lub negatywna) selekcja dla IKZF1 wskazuje, że istnieje selekcja przeciwko tym mutacjom w ewolucji. Ponadto IKZF1 plasuje się na drugim miejscu względem RPSA (i jest wyższy niż CTLA4 i GATA2) pod względem negatywnej selekcji wśród 15 znanych autosomalnych dominujących pierwotnych niedoborów odporności spowodowanych przez haploinsufficiency.24-27
Mechanizm dominacji w Rodzinie F jest najbardziej prawdopodobny, jeśli chodzi o całkowitą delecję jednego z alleli IKZF1; jednak inne geny zawarte w delecji mogą przyczyniać się do fenotypu. Sytuacja jest również złożona w rodzinach A, B, C i D, w których zmutowany allel daje stabilne białko, które jest zdolne do dimeryzacji za pomocą dzikiego typu IKAROS, ale nie jest w stanie wiązać docelowego DNA (Fig. S6 i S7, odpowiednio, w Dodatku Uzupełniającym). Na podstawie wcześniej zgłoszonych danych 15 białek IKAROS bez palców cynkowych 1, 2 i 3, jak w rodzinie E, zachowuje się podobnie do białek missense w rodzinach od A do D
[patrz też: niacynamid, hologramy els, aluminium 6082 ]

Powiązane tematy z artykułem: aluminium 6082 hologramy els niacynamid