Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS ad 8

Ponieważ IKAROS funkcjonuje jako dimer, można oczekiwać, że te białka będą działać w sposób dominujący negatywny, podobny do tego ostatnio zgłaszanego dla pacjentów z heterozygotycznymi mutacjami w domenie wiążącej DNA E47,28 innego czynnika transkrypcyjnego wymaganego do rozwoju komórek B. Jednak zarówno EMSA, jak i mikroskopia konfokalna wykazały, że zmutowane białka nie hamują wiązania IKAROS typu dzikiego (ryc. S7). Ponadto wyniki kliniczne i laboratoryjne u pacjentów z defektami ograniczonymi do domeny wiążącej DNA IKAROS są podobne do obserwowanych u pacjentów z całkowitą delecją genu. Przeciwnie, pacjenci z mutacjami w domenie wiążącej DNA IKAROS mieli bardziej uderzający wzrost liczby komórek CD8 + niż pacjenci z całkowitą delecją genu. Ostatnie badania sugerują, że mysie komórki CD8 +, które są wystarczająco haploinalne dla Ikaros, wytwarzają zwiększoną ilość autokrynalnej interleukiny-2, gdy są stymulowane29. Może to wyjaśniać zwiększoną liczbę komórek CD8 +, co sugeruje względnie dominujący negatywny wpływ na komórki T u pacjentów z mutacjami w wyniku czego powstają stabilne białka, które nie wiążą DNA.
Y210C, odmienna heterozygotyczna mutacja de novo w IKZF1, została opisana u wcześniaka z pancytopenią i całkowitą utratą komórek B i komórek naturalnych zabójców.21 Patofizjologiczne cechy i nasilenie fenotypu u tego niemowlęcia nie mogą być łatwo wyjaśnione, ale mogły zostać wyjaśnione. z powodu defektów funkcji IKAROS, które nie są związane z wiązaniem DNA lub dodatkowymi genetycznymi lub nieenenetycznymi czynnikami modyfikującymi. Jedną z bardziej uderzających cech niedawno zidentyfikowanych autosomalnych dominujących defektów genetycznych jest wyraźna heterogeniczność w fenotypie spowodowanym mutacjami w tym samym genie. W niektórych przypadkach ta heterogeniczność wynika z faktu, że różne mutacje w tym samym genie mają bardzo różny wpływ na funkcję białka. W innych przypadkach modyfikacja czynników genetycznych, ekspozycja na czynniki środowiskowe lub zakaźne, a nawet wiek, w którym występują ekspozycje środowiskowe lub zakaźne, mogą wpływać na cechy kliniczne.
S. pneumoniae jest powszechnym organizmem zakaźnym u pacjentów z hipogammaglobulinemią, słabą funkcją przeciwciała i niską liczbą komórek B30; u naszych pacjentów często występowały mutacje w IKZF1. Nie stwierdzono dowodów zwiększonej wrażliwości na infekcje wirusowe lub grzybicze u żadnego z tych pacjentów. Tak więc, podobnie jak inne typy CVID, niedobór IKAROS powinien być postrzegany jako głównie niedobór przeciwciał na podstawie klasyfikacji Międzynarodowych Związków Towarzystw Immunologicznych pierwotnych chorób niedoboru odporności.
Istnieje kilka mysich modeli niedoboru Ikarosa.20,31-33 Najpoważniejszy fenotyp jest związany z podstawieniem aminokwasu (H191R) w palcu cynkowym 3 domeny wiążącej DNA.20 Homozygotyczność dla tej mutacji jest śmiertelna dla zarodka, ponieważ anemii. Myszy heterozygotyczne mają normalną liczbę limfocytów B krwi obwodowej, ale zmniejszają liczbę prekursorów komórek B w szpiku kostnym. Myszy Heterozygous Ikzf1H191R lub Ikzf1del (ex3-ex4) (myszy z mutacją, która usuwa trzy N-końcowe palce cynku) mają wysoką częstość białaczki limfocytów T. 20,34 W przeciwieństwie do tego, somatyczna utrata funkcji i dominujące negatywne mutacje w IKZF1 są głównie związane z białaczkami z limfocytów B u ludzi.35-38 Ponadto, polimorficzne warianty w IKZF1, które zmniejszają liczbę transkryptów, stanowią czynnik ryzyka dla pediatrycznych i dorosłych komórek B ALL.39 W naszym badaniu typowe dzieciństwo z komórek B ALL opracowane u 2 z 29 pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi linii zarodkowej w IKZF1 Zatem penetrance dla nabytej hipogammaglobulinemii była wyższa niż dla białaczki. To odkrycie jest zgodne z danymi sugerującymi, że mutacje w IKZF1 nie są zdarzeniem inicjującym w białaczkach.38 Białaczki związane z mutacjami somatycznymi w IKZF1 prowadzą do nadekspresji hematopoetycznych genów komórek macierzystych.37,40 Nadekspresja genów komórek macierzystych u pacjentów z linią płciową mutacje heterozygotyczne w IKZF1 mogą powodować wyczerpanie komórek macierzystych (tj. nadmierną proliferację komórek macierzystych, powodującą przedwczesne starzenie się lub anergię). To z kolei może spowodować przyspieszenie normalnego spadku produkcji limfocytów B, który wystąpi wraz z wiekiem41
Spekulujemy, że względnie łagodny fenotyp kliniczny u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKZF1 może być spowodowany produkcją przeciwciał funkcjonalnych we wczesnym okresie życia, z wytwarzaniem niektórych komórek B pamięci CD27 + i utrzymywaniem długożyciowych komórek plazmatycznych w kościach. szpik kostny. Obecność tych limfocytów B pamięci CD27 + i komórek plazmatycznych, w kontekście bardzo niskiej liczby limfocytów B krwi obwodowej, odwracała proporcje CD4: CD8 i rodzinną historię zgodną z autosomalnym dominującym dziedziczeniem, odróżnia pacjentów od mutacji IKAROS od innych pacjentów. z CVID.
[więcej w: dinoprost, Azeloglicyna, aluminium 6082 ]

Powiązane tematy z artykułem: aluminium 6082 Azeloglicyna dinoprost