Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS ad

Badanie zostało zatwierdzone przez lokalne zespoły opiniodawcze. Probandy w tym badaniu, Pacjenci A1, B5, C1, D2, E1 i F2, byli najpierw oceniani pod kątem niedoboru odporności w wieku 3 do 32 lat, po nawracających lub ciężkich zakażeniach bakteryjnych, które często były spowodowane przez Streptococcus pneumoniae. Wszystkich sześciu pacjentów miało hipogammaglobulinemię i zmniejszoną liczbę limfocytów B, ustalenia zgodne z diagnozą CVID (Tabela oraz Tabela S1 w Dodatkowym dodatku, dostępne wraz z pełnym tekstem tego artykułu). CVID został następnie zdiagnozowany u pacjentów A2, B1, B6, C2, C3, F1, F3 i F4. Po zidentyfikowaniu mutacji IKZF1 u probantów, wykryto je u dodatkowych członków rodziny dotkniętych chorobą. Pacjenci B1, B2, B3, F5 i F6 mieli ciężkie zakażenia bakteryjne w wywiadzie. Pacjenci B4, F1 i F6 mieli nawracające zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli lub jedno i drugie. Pacjent A2 miał dwa epizody idiopatycznej plamicy małopłytkowej. Ostra białaczka limfoblastyczna z komórek B (ALL) rozwinęła się u pacjentów B7 i F12 odpowiednio w wieku 3 i 5 lat. Pacjent B1 zmarł na zapalenie płuc w wieku 74 lat, a pacjent B7 zmarł w wyniku nawrotu ALL z limfocytów B w wieku 5 lat. Żaden z pacjentów nie wykazywał oznak zwiększonej podatności na infekcje wirusowe lub grzybicze. Większość pacjentów z hipogammaglobulinemią zrobiło stosunkowo dobrze, pomimo niewystarczającego leczenia gamma globuliną w wielu z nich. Dodatkowe dane kliniczne i metody stosowane do analizy genetycznej, badań funkcjonalnych i cytometrii przepływowej zostały opisane w Dodatku Uzupełniającym.
Wyniki
Wykrywanie mutacji
Rysunek 1. Rycina 1. Mutacja w IKAROS (IKZF1) u rodzin z powszechnym zmiennym niedoborem odporności.Panel A pokazuje rodowody sześciu rodzin. Kręgi i kwadraty oznaczają odpowiednio kobiety i mężczyzn członków rodziny. Czarne symbole reprezentują członków rodziny z mutacją heterozygotyczną w IKZF1, a ukośniki wskazują zmarłych członków rodziny. W Family F, diament z numerem zawiera liczbę członków rodziny (mężczyzn lub kobiet), którzy nie zostali poddani kontroli bezpieczeństwa. Strzałki wskazują probandy. Specyficzne komplementarne DNA (wariant transkryptu IKZF1 NM_006060) i mutacja białka są wskazane powyżej każdego rodowodu. Mut oznacza mutację i WT typu dzikiego. Panel B, u góry, pokazuje strukturę eksonów pełnej postaci izoformy IKAROS w jasnoszarych pudełkach (transkrypcja IKZF1 wariant NM_006060), z palcami cynkowymi (ZF) wskazanymi w ciemnoszarych pudełkach. Pokazano miejsca mutacji w rodzinach A, B, C i D oraz usunięcie c.161-8388_589 + 2308del w IKZF1 w rodzinie E. Dolna część panelu przedstawia schematyczne przedstawienie delecji 4,7-Mb na krótkim ramieniu chromosomu 7 (7p12.3-p12.1) w Family F, z delecją wskazaną na czerwono.
Sekwencjonowanie całego egzonu przeprowadzono na próbkach DNA od Pacjentów A1 i A2 oraz matki matki chorego A1, której nie dotknięto; Pacjenci B1 i B6; Pacjenci C1, C2 i C3 oraz zdrowa córka Pacjenta C1; i Pacjenci D2 i E1. Mutacje w 269 genach, o których wiadomo, że są związane z niedoborem odporności (tabela S2 w dodatkowym dodatku), w tym BTK (kodujący kinazę tyrozynową Brutona), GATA2, CTLA4 i TNFRS13B (kodujący TACI [transbłonowy aktywator i modulator wapnia oraz interferor cyklofilina-ligand] ) nie zostały zidentyfikowane w żadnej z tych osób
[podobne: certolizumab, wagi apteczne, hologramy els ]

Powiązane tematy z artykułem: certolizumab hologramy els wagi apteczne