Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS cd

Zastąpienie AG . T w c.485 w Family A spowodowało substytucję leucyny dla argininy w kodonie 162 (R162L) w IKZF1, genie kodującym czynnik transkrypcyjny IKAROS. W przypadku substytucji AG . A w c.485 w rodzinie B nastąpiła substytucja glutaminy dla argininy (R162Q) w tym samym zmutowanym kodonie znajdującym się w rodzinie A. W rodzinie C stwierdzono substytucję A . G w IKZF1 przy około 500 r., skutkująca substytucją argininy dla histydyny w kodonie 167 (H167R). Zmiana AG . A przy c.551 w Family D spowodowała substytucję glutaminy dla argininy w kodonie 184 (R184Q). Sekwencjonowanie Sanger potwierdziło mutacje u pacjentów i wykryło mutacje u dodatkowych członków rodziny dotkniętych chorobą. Mutacje były de novo w Pacjentach A1 i C1; jednakże pacjent D1, bezobjawowa matka pacjenta D2, nosił tę samą mutację co jej córka (ryc. 1). Sekwencjonowanie całego e-endu i spersonalizowane CGH oparte na macierzy przeprowadzono na próbce DNA od Pacjenta E1. In silico analiza zmienności liczby kopii danych z sekwencjonowania całego eks88 wykazała wewnątrzgenową heterozygotyczną delecję IKZF1. Sekwencjonowanie Sanger zidentyfikowało dokładne punkty przerwania mutacji (ryc. S1 w dodatkowym dodatku). Ta delecja 16,8 kb (Chr7 [ludzki zespół GRCh37]: g.50435843_50452713del; NM_006060,5 (IKZF1): c.1618388_589 + 2308del) powoduje delecję w ramce eksonów 4 i 5 IKZF1. Wykryto tę samą heterozygotyczną delecję. w Pacjent E2 (syn Pacjenta E1) za pomocą CGH.
Analiza CGH próbek DNA od Pacjentki F1, jej męża i jej czwórki dzieci ujawniła 4,7-Mb heterozygotyczną delecję na chromosomie 7 u Pacjentki F1 i trzech jej dzieci (Pacjentów F3, F4 i F5). Delecja 7p12.3-p12.1 obejmuje 11 genów (ABCA13, CDC14C, VWC2, ZPBP, C7orf7, IKZF1, FIGNL1, DDC, GRB10, COBL i POM121L12). Wiadomo, że tylko IKZF1 odgrywa rolę w rozwoju i funkcjonowaniu komórek B. Multipleksowa zależna od ligacji amplifikacja sond ujawniła delecję IKZF1 u dziewięciu dodatkowych członków rodziny (Figura 1). Nie stwierdzono żadnej konstytucyjnej delecji tego regionu w ponad 8000 zdrowych grup kontrolnych9. Jednakże opisano pacjentów z złożonymi zespołami genetycznymi związanymi z całkowitymi lub częściowymi delosami chromosomu 7p, w tym jedno dziecko z greygłowowymi ciążami i ALL. 10
IKAROS należy do rodziny hematopoetycznych czynników transkrypcyjnych z palcem cynkowym.11 Najpierw zidentyfikowano go na podstawie jego zdolności do wiązania regionów regulatorowych genów kodujących końcową transferazę dezoksynukleotydową (TdT) i CD3..12,13. Również wiąże on pericentromerowy DNA jako część NuRD (kompleksu przebudowy nukleosomu i deacetylazy histonowej) i mogą zarówno wzmacniać, jak i represjonować transkrypcję genów. 14-16 Cztery N-końcowe palce cynkowe IKAROS tworzą domenę wiążącą DNA, a dwa C-końcowe palce cynkowe działają jako domena dimeryzacyjna.11,17 Wytwarzane są wielokrotne warianty składania IKAROS; te, które straciły wiążące DNA palce cynkowe, ale zachowały dimeryzację palców cynkowych, działają jako dominujące negatywne regulatory członków rodziny IKAROS.
Mutacje bodźców w rodzinach A, B i C były w palcu cynkowym 2, a mutacja w rodzinie D była w palcu cynkowym 3; te dwie wysoce konserwatywne domeny (ryc
[hasła pokrewne: agencja hostess, logopeda wrocław, Fordanserki ]

Powiązane tematy z artykułem: agencja hostess Fordanserki logopeda wrocław