Wpływ wariantów 17q21 i ekspozycji na palenie we wczesnej fazie astmy ad 7

Chociaż ogólna dobra powtarzalność raportu o paleniu przez rodziców w dzieciństwie została stwierdzona w EGEA, matki dzieci z astmą nie zgłosiły swoich nawyków palenia podczas kwestionowania narażenia ich dzieci na środowiskowy dym tytoniowy.27 Mogło to doprowadzić do błędnej klasyfikacji kilku osób. rodziny, które nie zostały poddane ekspozycji, a w konsekwencji konserwatywnemu testowi na heterogeniczność. Nasze stwierdzenie istotnego związku pomiędzy wariantami 17q21 i astmą o wczesnym początku u dzieci, które były narażone na środowiskowy dym tytoniowy, jest ogólnie zgodne z wynikami naszych poprzednich badań, ponieważ szczyt sprzężenia wynosił około 5 Mb od tych wariantów i tylko pary rodzeństwa z astmą, która we wczesnym okresie życia była narażona na środowiskowy dym tytoniowy, dzieliła część alleli markerowych o identycznym pochodzeniu w nadmiarze niż spodziewany pod hipotezą zerową bez powiązania.14 Obserwowaliśmy replikację związku w generacji rodzicielskiej; związek między markerami 17q21 i astmą o wczesnym początku był znaczący tylko wśród rodziców, którzy we wczesnym okresie życia byli narażeni na środowiskowy dym tytoniowy. Potencjalne zaniżone raportowanie wczesnego narażenia na środowiskowy dym tytoniowy przez tych rodziców27 mogło spowodować test zachowawczy, ale nie przyczyniłoby się do fałszywie pozytywnego wyniku. Markery 17q21 związane z astmą o wczesnym początku powodują zwiększone ryzyko wśród homozygot na allel związany z chorobą, który jest tego samego rzędu wielkości co ryzyko zgłaszane dla tych markerów w pierwotnym badaniu asocjacji genomewidu.6 Jednak ekspozycja na środowiskowy tytoń dym we wczesnym okresie życia wiąże się z jeszcze większym ryzykiem. Wielkość tego ryzyka mieści się w górnym zakresie zgłaszanych w przypadku innych czynników ryzyka wczesnego życia.28 Pojedyncza grupa markerów związanych z chorobą (w silnym braku sprzężenia między sobą) od 35,23 do 35,34 Mb na chromosomie 17q21 wskazuje na stosunkowo wąski obszar zainteresowania obejmujący cztery geny. Są to IKZF3 (jeden SNP), zaangażowany w regulację rozwoju limfocytów29, 30; ZPBP2 lub białko wiążące pellucida zona 2 (jeden SNP) 31; GSDML (cztery SNP), kodujące jedno z białek germinacji drożdżowej odpowiedzialne za funkcję bariery nabłonkowej i różnicowanie skóry32; oraz ORMDL3 (jeden SNP), który koduje białko transbłonowe zakotwiczone w retikulum endoplazmatycznym33. Trzy z SNPs implikujących te geny są niesynonimowymi wariantami; pozostali rezydują poza eksonami. Trzy niesynonimowe warianty są markerem w eksonie 4 ZPBP2 (rs11557467, I151S) i dwoma markerami w eksonie 8 GSDML (rs2305480, P298S i rs2305479, G291R). Jednak wszystkie związane z chorobą markery są silnie związane z poziomami transkryptów ORMDL3, jak opisano wcześniej. Sześć kolejnych badań wykazało, że te same markery są również związane z poziomami transkryptu GSDML, co wskazuje, że zarówno ORMDL3, jak i GSDML podlegają korelacji przez warianty genetyczne działające w cis (Cookson W: komunikacja osobista).
Chociaż funkcjonalna rola ORMDL3 jest nieznana, ostatnie prace sugerują, że może ona odgrywać rolę w wirusowych infekcjach dróg oddechowych.8 Bierne narażenie na dym tytoniowy podczas rozwoju płodowego i we wczesnym okresie życia wiąże się ze zwiększoną częstością występowania zakażeń wirusowych we wczesnym dzieciństwie, 35 i zarówno wczesne narażenie na dym tytoniowy, jak i wczesne infekcje wirusowe zwiększają ryzyko astmy.35,36 GSDML może brać udział w regulacji wzrostu i różnicowania komórek nabłonkowych.32 ADAM33, których warianty stwarzają ryzyko astmy, rola w nabłonkowym mezenchymalnym zespole troficznym37 i wpływa na czynność płuc we wczesnym okresie życia38. Nasze odkrycia dostarczają dodatkowego wsparcia, że wydarzenia z wczesnego okresu życia odgrywają kluczową rolę w patogenezie astmy.
Podsumowując, wykazaliśmy, że warianty 17q21 są związane z wczesnym początkiem astmy i wchodzą w interakcje z narażeniem na dym tytoniowy pochodzący ze środowiska we wczesnym okresie życia Odkrycia te zapewniają lepsze zrozumienie funkcjonalnej roli wariantów 17q21 w patofizjologii astmy. Ponadto, dane są zgodne z obserwacją, że ponieważ astma o wczesnym początku i astma o późnym początku mają odrębne podstawy genetyczne, prawdopodobnie wynikają z odrębnych mechanizmów patobiologicznych.
[patrz też: wzorcowanie mierników, leczenie niepłodności, Psychoterapia leczenie depresji Warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: leczenie niepłodności Psychoterapia leczenie depresji Warszawa wzorcowanie mierników