Wrodzony zespół defektów neutrofilów związany z mutacjami w VPS45 AD 11

Ponadto, zarówno w neutrofilach, jak i fibroblastach, mutacja Thr224Asn doprowadziła do obniżenia poziomów VPS45, dotkniętych białek, które oddziałują z VPS45, zaburzonej migracji komórek i zwiększonej apoptozy. Ponadto, model danio pręgowany ze zredukowanym białkiem vps45 charakteryzował się ciężką neutropenią, podobną do tej u pacjentów. VPS45, wysoce konserwatywne białko, 27 jest członkiem rodziny Sec1p / Munc18 (SM), która wiąże rozpuszczalne wrażliwe na N-etylomaleimid receptory białkowe (znane jako SNARE) .28 GTPaza Rab5, białko, które reguluje przemyt błona i białka przez szlaki endocytowe i wydzielnicze, 29 specyficznie rekrutuje VPS45 i rabenosyn-5 jako cytosolicowe białka efektorowe30; w granulocytach obojętnochłonnych, białka te działają w degranulacji i wewnątrzkomórkowym kradzieży.31 Vps45p jest związane z błonami komórkowymi, w tym z aparatem Golgiego, endosomami i innymi pęcherzykami.32 Mutacje w vss45 drożdży powodują akumulację pęcherzyków błonowych, a ludzkie funkcje VPS45 w handel białkiem i uwalnianie mediatorów stanu zapalnego, szczególnie w leukocytach. Ponadto, vps45 oddziałuje z rabenosinem-5 w drożdżach, Caenorhabditis elegans i drosophila i kieruje lokalizacją syntaksiny-16 i syntaksyny-6,34-36 w komórkach ludzkich, bezpośredni interakcja między endogennym ludzkim VPS45 i rabenosynem-5 stabilizuje zarówno białka, jak i funkcje w recylowaniu ?1-integryny między przedziałem endocytowym i błoną plazmatyczną, proces wymagany do ruchliwości komórki.
Mutacje w VPS45 wpłynęły na wszystkie te funkcje w komórkach dzieci, które opisujemy. W szczególności, mutacja Thr224Asn powodowała znacząco obniżone poziomy fibroblastu i neutrofili białka VPS45 i jego trzech znanych oddziałujących białek – rabenosiny-5, integryny ?1 i syntaksyny-16. Ponadto neutrofile i fibroblasty u tych dzieci charakteryzowały się nieprawidłową migracją, przypuszczalnie spowodowaną zaburzeniami recyklingu integryny ?1 w wyniku niedoboru VPS4537; w rzeczywistości dzieci te miały zmniejszoną liczbę komórek pozytywnych pod względem ?1-integryny w krążeniu (figura 2B i fig. S7 w dodatkowym dodatku). W podobny sposób brak odpowiedzi na G-CSF może wynikać z nieprawidłowego dostarczania do błony komórkowej białek (tj. Integryn) wymaganych do funkcjonowania neutrofili.38 Nieprawidłowa migracja fibroblastów, jak również zmniejszone poziomy rabenosiny-5 i syntaksyna-16, została skorygowana przez transfekcję zmutowanych komórek VPS45 niezmutowanym plazmidem VPS45.
Dowolne lub wszystkie z tych funkcjonalnych defektów komórkowych mogą przyczyniać się do zwiększonej apoptozy neutrofili z niedoborem VPS45, co może być bezpośrednią przyczyną neutropenii w tym zaburzeniu; apoptoza występuje również w komórkach od pacjentów z innymi wariantami wrodzonej neutropenii, takich jak HAX1, kinaza adenylanowa 2 (AK2) i niedobór seryno-treoninowej 4 (STK4) 39 W przeciwieństwie do zmutowanych komórek ELANE i G6PC3 apoptoza nie wydaje się być związana ze zwiększonym stresem retikulum endoplazmatycznego. 40-42 We wszystkich badanych przypadkach widoczne było znaczące zwłóknienie szpiku kostnego, a dystrybucja komórkowa VPS45 była nienormalna, co sugeruje rola VPS45 w wyspecjalizowanej niwie hematopoetycznej.43
Niedobór VPS45 należy rozważyć u pacjentów z neutropenią, zwłóknieniem szpiku kostnego, nefromegalią, zaburzeniami migracji oraz ciężkimi zakażeniami bakteryjnymi i grzybiczymi. Ubytki komórkowe w tej nowej chorobie sugerują, że inne zaburzenia niedoboru odporności mogą również wynikać z upośledzenia przemytu pęcherzyków.
[patrz też: Pompy insulinowe, laparoskopia endometrioza, nutraceutyki ]

Powiązane tematy z artykułem: laparoskopia endometrioza nutraceutyki Pompy insulinowe