Utrata komórek B u pacjentów z mutacjami heterozygotycznymi w IKAROS

Typowy zmienny niedobór odporności (CVID) charakteryzuje się późną hipogammaglobulinemią z braku czynników predysponujących. Przyczyna genetyczna jest nieznana w większości przypadków, a mniej niż 10% pacjentów ma historię choroby w rodzinie. Większość pacjentów ma normalną liczbę komórek B, ale nie ma komórek plazmatycznych. Metody
Do oceny podgrupy pacjentów z CVID i niskimi limfocytami B wykorzystaliśmy sekwencjonowanie całych eksonów oraz opartą na macierzy porównawczą hybrydyzację genomową. Zmutowane białka analizowano pod kątem wiązania DNA za pomocą testu przesunięcia ruchliwości elektroforetycznej (EMSA) i mikroskopii konfokalnej. Cytometria przepływowa została wykorzystana do analizy limfocytów krwi obwodowej i aspiratów szpiku kostnego.
Wyniki
Sześć różnych heterozygotycznych mutacji w IKZF1, genie kodującym czynnik transkrypcyjny IKAROS, zidentyfikowano u 29 osób z sześciu rodzin. W dwóch rodzinach mutacja była zdarzeniem de novo w probandzie. Wszystkie mutacje, cztery substytucje aminokwasów, delecja wewnątrzgenowa i delecja multigenowa o wielkości 4,7 Mb obejmowały domenę wiążącą DNA IKAROS. Białka niosące mutacje missens nie zdołały związać docelowych sekwencji DNA na EMSA i mikroskopie konfokalnym; jednakże nie hamowały wiązania IKAROS typu dzikiego. Badania przeprowadzone u członków rodziny wykazały progresywną utratę limfocytów B i immunoglobulin w surowicy. Aspiraty szpiku kostnego u dwóch pacjentów znacznie zmniejszyły wcześniejsze prekursory komórek B, ale obecne były komórki plazmatyczne. Ostra białaczka limfoblastyczna wystąpiła u 2 z 29 pacjentów.
Wnioski
Heterozygotyczne mutacje w czynniku transkrypcyjnym IKAROS spowodowały autosomalną dominującą postać CVID, która jest związana z uderzającym spadkiem liczby komórek B. (Finansowane przez National Institutes of Health i inne.)
Wprowadzenie
Genetyczna przyczyna wielu pierwotnych niedoborów odporności pozostaje nieznana. Typowy zmienny niedobór odporności (CVID) obejmuje heterogenną grupę zaburzeń charakteryzującą się późnym początkiem nawracających infekcji, hipogammaglobulinemii i słabej odpowiedzi przeciwciał na antygeny szczepionkowe, których nie można wytłumaczyć wcześniejszymi ekspozycjami, leczeniem lub infekcjami. Niektórzy pacjenci również cierpią na autoimmunologię, chorobę ziarniniakową lub nowotwór.1,2
Podejścia genomowe, w tym sekwencjonowanie całego egzonu i hybrydyzacja genomowa o wysokiej rozdzielczości w oparciu o macierz wysokiej rozdzielczości (CGH), przyspieszyły identyfikację przyczyn genetycznych u pacjentów z pierwotnymi niedoborami odporności, w tym CVID.3-5 Mutacje w kilku genach, w tym ICOS, CD19 , CD81, CD20, CD21, TWEAK, CTLA4, LRBA, GATA2, CXCL12, NFKB1 i NFKB2, zostały powiązane z fenotypem podobnym do CVID u niewielkiego odsetka pacjentów.6,7 Wiele z tych nowych zaburzeń jest autosomalnymi dominującymi z niepełną penetracją. Często występuje znaczna zmienność w nasileniu objawów klinicznych, nawet wśród członków rodziny z tym samym defektem genetycznym.3-7 Do oceny podgrupy pacjentów z CVID i niskim poziomem B- stosowaliśmy sekwencjonowanie całych eksonów oraz CGH oparte na macierzy wysokiej rozdzielczości. numery komórek.
Metody
Uczestnicy badania
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka kliniczna i laboratoryjna 29 pacjentów z heterozygotycznymi mutacjami IKAROS. Wszyscy uczestnicy badania lub ich rodzice wyrazili pisemną, świadomą zgodę
[hasła pokrewne: cannabis nasiona łysienia, eskulap żary rejestracja, cannabis nasiona ]

Powiązane tematy z artykułem: ahd 1000 cannabis nasiona eskulap żary rejestracja